Лекция «Противовоспалительные средства» Дисциплина of 2209 «Основы

ч. 1

Ф КГМУ 4/3-04/03

ИП №6 от 14 июня 2007 г.

Карагандинский государственный медицинский университет

Кафедра общей фармакологии

Лекция
«Противовоспалительные средства»

Дисциплина OF 2209 «Основы фармакологии»
Специальность 5В110100 Сестринское дело

Курс II

Время 1 час

Караганда 2014 г.

Обсуждены и утверждены на заседании кафедры

Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор _____________ С.К.Жаугашева

Тема: Противовоспалительные средства
Цель лекции: Воспалительные реакции, возникающие при различных патологиях инфекционной и неинфекционной природы, и аллергическиее реакции, возникающие при гиперсенсибилизации организма к различным аллергенам могут приводить к нарушениям функций органов и тканей. противовоспалительные средства являются обязательным компонентом В связи с этим, помимо этиотропной терапии, рациональное подавление аллергического и воспалительного процесса имеет очень большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства и противоаллергические средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.

План лекции:

Противовоспалительные средства. Классификация.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Классификация по химическому строению и силе действия. Фармакологические эффекты. Механизм противовоспалительного действия. Сравнительная характеристика препаратов. Применение, побочные эффекты.
Стероидные противовоспалительные средства. Механизм противовоспалительного действия препаратов. Фармакодинамика. Показания к применению, побочные эффекты.
Противовоспалительные средства медленного действия. Применение. Побочные эффекты.

Классификация.

АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ

Производные пара-аминофенола:

парацетамол (ацетаминофен, калпол, панадол, тайленол, эффералган)

Комбинированные препараты парацетамола:

Цитрамон П (парацетамол + ацетилсалициловая кислота + кофеин)

Колдрекс хотрем (парацетамол + аскорбиновая кислота + фенилэфрин)

Фервекс (парацетамол + аскорбиновая кислота + фенирамин)

Антигриппин (парацетамол + аскорбиновая кислота + хлорфенамин)

Эндрюс ансфер (парацетамол + натрия гидрокарбонат + кофеин)

Солпадеин (парацетамол + кодеин + кофеин)

Гриппостад (парацетамол + аскорбиновая кислота)

НПВС
I НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

Производные салициловой кислоты (салицилаты):

ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо-асс),

ацетилсалициловая кислота + лимонная кислота + натрия гидрокарбонат (алка-зельтцер),

ацетилсалицилат лизина (аспизол),

дифлунисал (долобид)

Производные фенилуксусной кислоты:

диклофенак (вольтарен, ортофен, реводина, диклоберл),

фенклофенак,

алклофенак

ацеклофенак (аэртал)

Производные индолуксусной кислоты: ацеметацин,

индометацин (метиндол),

сулиндак (клинорил),

этодолак (эльдерин),

кеторолак (торадол, кетанов)

толметин (толектин)

Производные пропионовой кислоты:

ибупрофен (нурофен, бруфен, бурана, солпафлекс, долгит крем), нурофен плюс (+кодеин) ибуклин (+парацетамол)

флурбипрофен (ансейд, флугалин),

кетопрофен (кетонал, орувель, фастум гель, флексен),

фенопрофен (налфон),

напроксен (напросин, санапрокс),

тиапрофеновая кислота (сургам)

Оксикамы:

пироксикам (санникам, хотемин, эразон),

теноксикам (тобитил),

лорноксикам (ксефокам)

Производные антраниловой кислоты (фенаматы):

мефенамовая кислота (понстан),

нифлумовая кислота (доналгин),

флуфенамовая кислота (арлеф),

морнифлумат (нифлурил),

Производные пиразолона:

фенилбутазон (бутадион),

азапропазон,

метамизол натрий (анальгин)

II ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2:

набуметон (релафен),

нимесулид (найз),

селекоксиб (целебрекс),

рофекоксиб (виокс),

мелоксикам (мовалис)

Основные признаки воспаления: tumor (припухлость), rubor (краснота), calor (жар), dolor (боль), functio laesa (нарушение функции).

Стадии воспаления:

Альтерация (повреждение)

Воспаление всегда начинается с повреждения ткани. После воздействия этиологического фактора в клетках происходят структурные и метаболические изменения. Одни клетки при этом гибнут, другие продолжают жить, третьи даже активируются, они будут играть особую роль в дальнейшем.

Экссудация и эмиграция.

Воспаление характеризуется нарушением местного крово- и лимфообращения, прежде всего, микроциркуляции. Экссудация – выход жидкой части крови, электролитов, белков и клеток из сосудов в ткани. Выход лейкоцитов (эмиграция) занимает в этом процессе особое место.

Пролиферация – это размножение клеток и возмещение возникшего ранее дефекта новообразованными клетками. Одновременно с размножением клеток тормозится активность клеток воспаления.

Воспалительная реакция включает в себя целый ряд изменений: нарушение микроциркуляции, вазодилатация, повышение проницаемости капилляров, мембран клеток и субклеточных структур, тромбоз мелких сосудов, массивная миграция лейкоцитов в очаг повреждения, агрегация тромбоцитов, высвобождение и активация медиаторов воспаления, тканевых лизосомальных и цитоплазматических протеаз. В очаге воспаления возникают ишемия, ацидоз, деструкция клеток, что сопровождается фагоцитозом и синтезом коллагена. В развитии каждого из этих изменений, происходящих в очаге воспаления, принимают участие простагландины.

Номенклатура простагландинов.

Простагландины впервые были выделены из семенной жидкости человека, и названы были так, поскольку сначала считалось, что они вырабатываются простатой (на самом деле в семенной жидкости они оказываются благодаря семенным пузырькам). Химическая структура первых 2-х простагландинов определена в 1962 году. Первый из них хорошо растворялся в эфире, поэтому был назван Pg E, а второй лучше растворялся в фосфатном буфере, поэтому его назвали Pg F. Сегодня номенклатура простагландинов включает 10 классов, обозначаемых буквами А, В, С, D, E, F, G, H, I, J. Число двойных связей в молекуле обозначается индексами, следующими после буквенных обозначений. Например, ПГЕ₁ имеет 1 двойную связь, ПГЕ₂ – 2 и т.д. Своё собственное название имеет только ПГI₂– простациклин.

Спектр биологического действия простагландинов.

ПГ являются важнейшими регуляторами клеточных процессов. Их биологические эффекты реализуются через связь со специфическими поверхностными рецепторами клеток. Гладкая мускулатура сосудов, ЖКТ и респираторного тракта расслабляется под влиянием ПГЕ₂ и ПГI₂, и сокращается при воздействии ПГF₂_α. Огромное значение в регулировании микроциркуляции слизистой оболочки желудка имеет ПГЕ₂. Агрегация тромбоцитов подавляется ПГЕ₂ и особенно ПГI₂. ПГЕ и ПГI₂ повышают кровоснабжение почек, увеличивают диурез, натрийурез.

Действие простагландинов на матку имеет огромное клиническое значение. Способность простагландинов E и F прерывать беременность на любом этапе широко используется в клинике. Препараты применяются для абортов во время 1 и 2 триместра и для подготовки шейки матки перед абортом. Они размягчают шейку, повышая количество протеогликана и изменяя биофизические свойства коллагена. Интраамниотическое введение (амнион «водная оболочка» – внутренняя оболочка плода, охватывающая околоплодные воды) ПГF₂_α прерывает беременность в 100% случаев. Препарат называется динопрост, энзапрост F. ПГЕ₂ применяется в форме вагинальных свечей (динопростон, энзапрост Е). кроме того, эти препараты используют для стимуляции родов.

Считается, что первичная дисменорея связана с повышением синтеза ПГF₂_αи ПГЕ₂ в эндометрии во время менструации с последующим сокращением миометрия и ишемическими болями. НПВС успешно подавляют образование этих простагландинов и корригируют дисменорею.

Сперма мужчин, способных к репродукции, значительное количество ПГЕ и ПГF. Мужчины со сравнительно низкой концентрацией простагландинов в семенной жидкости страдают бесплодием. Большие пероральные дозы аспирина снижают содержание простагландинов в сперме. ПГ с успехом применяются при нарушениях эрекции. Интракавернозное введение ПГЕ₁оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру пещеристых тел, что обусловливает эффективность препарата при эректильной дисфункции. Терапевтическая доза обеспечивает достаточную эрекцию в течение около 60-минут. Препарат называется алпростадил (каверджект).

Кроме того, простагландины являются важнейшими медиаторами воспаления, обусловливая появление его симптомов. Отёк при воспалении связан с увеличенной под влиянием простагландинов проницаемости капилляров и переходом жидкой части крови их сосудистого русла в окружающие ткани. Краснота появляется вследствие того, что ПГ расширяют сосуды, увеличивая при этом местный кровоток; это проявляется местной гиперемией. С этим же связано возникновение локального повышения температуры. Системная лихорадка появляется в результате того, что пирогены высвобождают интерлейкин-1, который активирует синтез и высвобождение в центре терморегуляции (находится в гипоталамусе) ПГЕ₂. В результате в организме нарушается равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей, что приводит к повышению температуры тела. Боль при воспалении появляется из-за повышения чувствительности болевых рецепторов (ноцицепторов) к другим медиаторам боли (брадикинин, гистамин, серотонин) и механическому воздействию – давлению отёка на болевые рецепторы.

Биосинтез простагландинов.
В организме человека важнейшим предшественником ПГ является арахидоновая кислота. Синтез ПГ начинается с высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (например, при повреждении клеток) под действием фосфолипазы А₂ или С. Повреждение клеток при воспалении затрагивает клеточные мембраны, и на входящие в их состав фосфолипиды действует фосфолипаза А₂. После высвобождения свободная арахидоновая кислота подвергается метаболизму по 2-м основным путям – циклооксигеназному и липооксигеназному.

Циклооксигеназный путь. Метаболизм арахидоновой кислоты в циклооксигеназном пути осуществляется в несколько этапов. Сначала на арахидоновую кислоту действует циклооксигеназа, которая превращает её в циклические эндопероксиды. Циклические эндопероксиды под влиянием простагландинсинтетазы превращаются в простагландины (простациклин образуется при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны под действием тромбоксансинтетазы. Простагландины образуются практически во всех типах клеток организма человека, тогда как простациклин и тромбоксан А₂ наиболее интенсивно синтезируются соответственно в эндотелии кровеносных сосудов и в тромбоцитах.
Липооксигеназный путь. Из арахидоновой кислоты в данном случае при участии 5-липооксигеназы синтезируются лейкотриены A₄, B₄,C₄, D₄, E₄, F₄. Смесь лейкотриенов C, D, E ранее называлась медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Лейкотриены вызывают сокращение гладких мышц бронхов, повышают проницаемость капилляров, стимулируют секрецию слизи, миграцию эозинофилов к тканям бронхов и стимулируют хемотаксис нейтрофилов в лёгочную ткань, способствуя развитию бронхообструкции и воспаления.

Механизм действия НПВС.

НПВС ингибируют (снижают активность) циклооксигеназы, уменьшая тем самым синтез простагландинов. Существует 2 типа циклооксигеназы: конститутивная (конституционная), обозначаемая ЦОГ-1 и индуцибельная (индуцированная), обозначаемая ЦОГ-2.

ЦОГ-1 постоянно присутствует в клетках различных органов и регулирует продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток (синтез тромбоксана тромбоцитами, простациклина эндотелием сосудов, ПГ Е слизистой оболочкой ЖКТ и клетками почек и т.д.).

ЦОГ-2 в норме присутствует в тканях в крайне низкой концентрации, но на фоне воспаления её уровень резко возрастает. ЦОГ-2 принимает участие в продукции провоспалительных простагландинов (т.е. вызывающих симптомы воспалительной реакции – потенцирующих активность прочих медиаторов воспаления, раздражающих болевые рецепторы в воспалительном очаге, участвующих в упорядочении активности центра тепловой регуляции). Высокая активность ЦОГ-2 обнаружена также в эпителиальных раковых клетках и атеросклеротических бляшках.

В устранении симптомов воспаления имеет значение способность НПВС угнетать ЦОГ-2, а с угнетением ЦОГ-1 связано развитие побочных эффектов препаратов этой группы. Большинство НПВС подавляют активность ЦОГ обоих типов. Препараты, избирательно блокирующие только ЦОГ-2 называются НПВС второго поколения.

Фармакологические эффекты НПВС.

Противовоспалительный. Объясняется взаимодействием в низких концентрациях в крови с комплексом арахидоновая кислота – ЦОГ. Противовоспалительный эффект обычно появляется через 3-4 дня. Их действие во многом определяется тем, в какую фазу воспаления они были назначены – НПВС более эффективны в начальных фазах воспаления (фаза альтерации и экссудации) и сравнительно менее эффективны в последующие его фазы (пролиферации и регенерации). Все НПВС, уменьшая или даже полностью устраняя клинические проявления острого или хронического воспаления, не способны ни предотвращать прогрессирующее повреждение тканей, ни вызывать истинную ремиссию. НПВС по мере убывания активности можно расположить следующим образом: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > анальгин > АСК. Однако чувствительность ЦОГ у разных людей к НПВС значительно варьирует, следовательно, эффективность конкретного препарата у конкретного больного можно установить только при клиническом применении.
Анальгетический. Анальгезирующее действие НПВС связано с уменьшением проницаемости капилляров (эксудации), в результате чего уменьшается воспалительный отёк. Это приводит к уменьшению давления на болевые рецепторы и ослаблению боли. НПВС понижают чувствительность нервных окончаний (болевых рецепторов) к альгогенным биологически активным веществам. Кроме того, имеет значение центральное анальгетическое действие НПВС, связанное с угнетением ЦОГ в ЦНС и влиянием на таламические центры болевой чувствительности. По убыванию анальгезирующего действия НПВС располагаются в следующем порядке: кеторолак > диклофенак > индометацин > анальгин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > АСК > кетопрофен. Анальгетическое действие НПВС появляется через 30-120 минут после однократного приёма.
Жаропонижающее действие. Основной механизм жаропонижающего действия НПВС заключается в их способности ингибировать активность ЦОГ в ЦНС и тем самым уменьшать продукцию ПГЕ₂ являющегося медиатором лихорадки. Снижение температуры тела связано в основном с увеличением теплоотдачи. Угнетая биосинтез простагландинов в центрах терморегуляции, эти вещества устраняют сужение периферических сосудов (кожи и подкожной клетчатки), вызывают их расширение и увеличение кровотока в них. Этим же механизмом устраняется ингибирующее воздействие центров терморегуляции на холинергические симпатические нервные волокна, иннервирующие потовые железы, что способствует усилению потоотделения. НПВС практически не влияют на нормальную температуру тела. При лихорадке НПВС способствуют понижению температуры тела путём усиления процессов теплоотдачи, но процесс теплообразования при этом они практически не изменяют. В результате с понижением температуры тела не только улучшается субъективное состояние больного (устраняются апатия, сонливость, чувство разбитости) но и уменьшаются проявления нарушений функций многих органов и систем (тахикардия, термическое тахипное, уменьшение секреции слюны, анорексия, запоры, метеоризм, активация функции надпочечников (увеличение синтеза и высвобождения адреналина и альдостерона), активация функции щитовидной железы (увеличение содержания тироксина в крови, который стимулирует окислительные процессы и повышает тем самым теплопродукцию), задержка натрия и воды вследствие повышения продукции альдостерона). При назначении НПВС в качестве антипиретиков необходимо учитывать следующее:
Антиагрегантное действие. Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется 2-мя веществами – простациклином и тромбоксаном. Простагландин тромбоксан А₂– это продукт превращения арахидоновой кислоты, который заставляет тромбоциты менять форму, высвобождать гранулы и агрегировать. Кроме того, он вызывает выраженную вазоконстрикцию. Синтезируется он в тромбоцитах. механизм стимулирующего действия тромбоксана на агрегацию тромбоцитов связан с увеличением содержания в ник ионов кальция. Противоположное действие оказывает простациклин (простагландин I₂), который препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Он угнетает адгезию (прилипание тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов). Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов. Действие его связано со снижением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Все НПВС обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, что связано с их способностью ингибировать ЦОГ 1 в тромбоцитах, снижая, тем самым, синтез тромбоксана. Однако клиническое значение имеет только АСК. Аспирин ингибируя ЦОГ, приводит к нарушению синтеза как тромбоксана, так и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна , чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Это различие исчезает при применении аспирина в высоких дозах, и в этом случае АСК не влияет на время кровотечения. Средняя антиагрегантная доза равняется 50–100 мг в сутки. Аспирин в дозе 325 мг 3 раза в неделю на 50% снижает риск развития инфаркта миокарда у врачей-мужчин. Важно при этом отказаться от курения, снизить уровень холестерина плазмы крови и снижать повышенное АД. Аспирин подавляет синтез тромбоксана путём необратимого ацетилирования ЦОГ. Так как безъядерные тромбоциты не могут синтезировать белки, то в течение их 8 – 10-дневной жизни они не будут образовывать новые ферменты. ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Другие НПВС (в том числе и прочие салицилаты) вызывают обратимое угнетение фермента ЦОГ, поэтому по мере снижения их концентрации в крови агрегационная способность циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается. АСК в значительной мере удлиняет время кровотечения. У здоровых людей даже после в однократной дозе она увеличивает время кровотечения в 1.5 – 2 раза, причём это действие сохраняется примерно в течение 1 недели. Этот эффект обусловлен, помимо антиагрегантного действия, способностью угнетать синтез протромбина в печени.

Фармакокинетика НПВС.

Главный путь введения для НПВС – через рот, после еды. У всех препаратов высокая биодоступность, особенно в кислой среде желудка, как большинство из них являются производными слабых органических кислот, и при кислых значениях рН большая часть их молекул находится в неионизированном, растворимом в жирах состоянии. К парентеральному пути введения обращаются только в особых случаях: при рвоте, у бессознательного больного, для оказания срочной помощи. Время возникновения максимальной концентрации НПВС в крови при приёме внутрь – 0,5-2 часа. Связывание с белками крови составляет 80-99%, при этом НПВС, имея очень высокое сродство к белкам (кроме аспирина), являются классическими вытеснителями других лекарственных средств из связи с белками крови. При этом увеличивается свободная фракция этих препаратов, что сопровождается осложнениями. Например, вытеснение непрямых антикоагулянтов приводит к геморрагиям, синтетических антидиабетических средств – к гипогликемии, дигитоксина – к аритмиям и т.п. НПВС уменьшают почечный клиренс аминогликозидов, приводя к их кумуляции и отравлению этими препаратами. Одновременное назначение антацидов замедляет всасывание НПВС из кишечника.

В синовиальную жидкость лучше проникают производные индолуксусной кислоты и оксикамы. Время сохранения терапевтической концентрации в крови для большинства препаратов составляет 6-8 часов, поэтому кратность их назначения 3-4 раза в день. Набуметон и пироксикам – 1 раз в сутки.
Побочные эффекты НПВС.

Повреждение слизистой оболочки ЖКТ (эритемы (покраснение) слизистой, кровоизлияния, эрозии (ссадина, поверхностная потеря ткани (покровного эпителия слизистой), «немые» язвы) или ульцерогенное действие. При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления язвы желудка, поэтому диагноз можно поставить только при фиброгастроскопии. Иногда первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение, угрожающее жизни больного. По способности вызывать образование язв желудка НПВС мало отличаются друг от друга, хотя среди них есть и такие, ульцерогенное действие которых минимально, или вовсе не проявляется (парацетамол, целекоксиб). Наибольшую опасность представляют АСК, индометацин, бутадион, пироксикам. ульцерогенное действие НПВС может проявиться достаточно быстро – иногда через несколько дней после начала их приёма. В механизмах ульцерогенного действия НПВС имеет значение их раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, однако ведущая роль принадлежит способности этих веществ ингибировать в тканях желудка биосинтез простагландинов и тем самым уменьшать защитную функцию слизистой оболочки и вызывать нарушение капиллярного кровотока в ней – простагландины участвуют в регуляции кровоснабжения тканей желудка и в процессах синтеза муцина – одного из важнейших компонентов защитного барьера слизистой оболочки. Клинические проявления язв, образовавшихся в результате действия НПВС, в отличие от язвенной болезни, чаще всего, весьма незначительны. Они редко сопровождаются выраженным болевым синдромом, что обусловлено противовоспалительным и обезболивающим действием НПВС, вызвавших образование язв. Однако эти язвы и эрозии отличаются выраженной кровоточивостью и часто приводят к значительным (иногда – фатальным) кровотечениям. Кроме того, эти язвы желудка, в отличие от язв при язвенной болезни, быстро рубцуются при лечении традиционными противоязвенными средствами. С целью предупреждения ульцерогенного действия НПВС их следует принимать после еды, запивая достаточным количеством жидкости, а с целью понижения кислотности содержимого желудка можно использовать антациды (повышенная кислотность желудочного сока является фактором риска, который способствует ульцерогенному действию НПВС). При этом следует учитывать, что скорость всасывания салицилатов заметно снижается при значениях рН, превышающих 3-3,5, и их раздражающее действие на слизистую оболочку существенно возрастает, поэтому необходимо стремиться к достижению значения рН, находящегося в пределах от 2,5 до 3. Не следует применять препараты алюминия (фосфолюгель, маалокс, алмагель) – салицилаты с алюминием образуют невсасывающиеся соединения. Для улучшения переносимости НПВС одновременно можно назначить препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, Блокаторы протонной помпы). Самым рациональным способом предотвращения ульцерогенного действия НПВС является одновременное с ними назначение синтетических аналогов ПГЕ₁ (мизопростол (сайтотек), риопростил), что в данном случае может рассматриваться как заместительная терапия. При этом увеличивается образование защитной слизи, бикарбоната, снижается секреция соляной кислоты, нормализуется кровообращение в слизистой оболочке желудка. Существует комбинированный препарат артротек, в состав которого входит диклофенак и мизопростол. Единственный недостаток подобной терапии – высокая стоимость синтетических аналогов ПГЕ₁.
«Аспириновая астма» или синдром Видаля (Widal Ferdinand – французский терапевт) – результат преимущественного образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Клиническое проявление этого побочного эффекта АСК напоминает приступ БА. «Аспириновая астма» чаще всего возникает у больных бронхиальной астмой и чаще – у женщин в возрасте 30-50 лет. Приступ бронхоспазма развивается примерно через 15-30 минут после приёма АСК, нередко сопровождаясь аллергическими реакциями (ринитом, крапивницей, ангионевротическим отёком). 2-4% больных БА не переносят АСК. В результате угнетения активности ЦОГ уменьшается синтез простагландинов, в том числе ПГЕ и ПГI, обладающих бронхолитическим действием, и в то же время увеличивается метаболизм арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути, вследствие чего повышается биосинтез лейкотриенов – медиаторов аллергических реакций, способствующих развитию бронхоспазма. Важной особенностью «аспириновой астмы» является то, что она, как правило, проявляется у больных с так называемой «астматической триадой», которая характеризуется наличием у больного множественных полипов носа, ринита и БА. У таких больных возможна перекрёстная реакция к другим НПВС, а также к пищевым продуктам, содержащим в качестве консервантов салициловую или бензойную кислоту (некоторые фруктовые соки, некоторые сорта зубных паст, жевательных резинок); больные должны быть предупреждены об этом.
Ототоксические свойства салицилатов проявляются звоном в ушах. Его появление является одним из показателей достижения терапевтической концентрации салицилатов в плазме крови, при которой и появляется их противовоспалительное действие. С другой стороны, это постоянный признак при отравлениях салицилатами. Поэтому шум в ушах не во всех случаях должен служить поводом для прекращения лечения, но во всех случаях должен становиться для врача поводом для тщательной оценки действия препарата. В более тяжёлых случаях АСК способна вызвать потерю слуха, которая, за очень редким исключением, полностью обратима – слух восстанавливается через 4-5 дней после прекращения введения лекарства в организм, однако при первых же признаках понижения слуха его назначение должно быть отменено. Предполагается, что потеря слуха является следствием медикаментозного неврита или нарушения функции слуховых клеток улитки и повышения давления в лабиринте.
На поздних стадиях беременности АСК задерживает начало родов, удлиняя период беременности на 3-10 дней. АСК и, особенно, индометацин, при длительном (в течение нескольких недель) их применении во время беременности способны уменьшать вес плода, возможно, вследствие преждевременного (из-за угнетения синтеза простагландинов) закрытия артериального протока (ductus arteriosus, боталлов проток), который в норме закрывается только при родах, а у плода остаётся открытым из-за постоянного образования простагландинов. Кроме того, имеются единичные сведения о способности АСК вызывать развитие врождённых уродств (заячья губа). АСК способна также угнетать сперматогенез и вызывать бесплодие у мужчин.
Синдром Рея (Reye (Ре́́йе) – австралийский врач) – грозное осложнение, развивающийся, как правило, у тех больных, особенно у детей в возрасте до 12 лет, которым аспирин был назначен на фоне наличия у них вирусной инфекции (грипп, герпес, вирусный гепатит, ве́тряная оспа). Предполагается, что метаболиты АСК потенцируют повреждающее действие вирусов, что приводит к нарушению функции митохондрий, которые лишаются способности окислять жирные кислоты, а это компенсируется усиленным расходом глюкозы для получения энергии, приводящим к истощению запасов гликогена в печени, в гепатоцитах накапливаются жировые включения, развивается гипераммониемия, в результате чего в мозговой ткани и печени накапливается аммиак. Это приводит к токсической энцефалопатии и жировой дегенерации печени. Для клинической картины синдрома Ре́йе характерно наличие продромального периода, который после выздоровления от предшествующей болезни начинается внезапно неукротимой рвотой. В последующем болезнь быстро прогрессирует, возможны судороги, галлюцинации, больной впадает в коматозное состояние. Смерть наступает в течение нескольких часов из-за полной остановки дыхания. Летальность достигает 85%. Лечение следует проводить в реанимационных отделениях, искусственная вентиляция лёгких обязательна. Основная цель лечения – устранить отёк мозга (маннитол, фуросемид, глицерин, мочевина) и метаболические нарушения (с учётом анализов крови). Детям до 12 лет лихорадку следует устранять парацетамолом.
Отёки. Задержка жидкости и электролитов развивается в результате блокирования ЦОГ в канальцах почек. Возникают уже через 4 – 5 дней после начала приёма препаратов. Особенно опасны индометацин и бутадион.
Иногда АСК вызывает диарею, однако при секреторных формах диареи (например, при холере), обусловленных повышенной продукцией простагландинов, аспирин способен оказать выраженное антидиарейное действие.
Лейкопения, апластическая анемия, агранулоцитоз (чрезвычайно резкое уменьшение числа или полное отсутствие зернистых лейкоцитов (нейтрофилов) в периферической крови). Особенно опасна группа пиразолона. Тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, клинически проявляющиеся лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Нейтропения вследствие поражения нейтрофилов у 10-30% пациентов приводит к летальному исходу от вторичных инфекций (несмотря на антимикробную терапию).
Ретинопатии и кератопатии (результат отложения индометацина в сетчатке и роговице).

Следует отметить, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 значительно менее опасно, чем других НПВС.

Дозирование аспирина.

Оптимальная анальгетическая и жаропонижающая доза аспирина – 0,6 г перорально. Её можно повторять каждые 4 часа, а меньшие дозы (0,3 г) – каждые 3 часа. Доза для детей составляет 50-75 мг/кг/день на несколько приёмов. Средняя противовоспалительная доза – 4 г в сутки хорошо переносится большинством взрослых. Эту дозу удобно разбивать на 3 приёма в соответствии с приёмом пищи.

Лекарственные формы аспирина.

АСК выпускается в основном в виде таблеток, в том числе, буферных «шипучих» таблеток, которые содержат кроме АСК также и щёлочи (гидрокарбонат натрия, гидроокись магния, карбонат кальция). При приёме АСК в составе буферных таблеток, её ульцерогенное действие проявляется гораздо реже. В составе многих шипучих таблеток содержатся лимонная кислота и карбонат кальция. В водной среде лимонная кислота вступает во взаимодействие с карбонатом кальция, образуется цитрат кальция и СО₂, пузырьки которого разрывают таблетку изнутри. Цитрат кальция образует с АСК растворимый ацетилсалицилат кальция, который в 3-4 раза быстрее АСК всасывается и потому меньше раздражает желудок и быстрее проявляет свои эффекты. В готовом виде ацетилсалицилат кальция не выпускается, так как весьма гигроскопичен и в присутствии влаги быстро гидролизуется. Аспирин в кишечнорастворимой оболочке, которая не позволяет таблеткам растворяться в желудке, может быть полезным для пациентов, у которых добавление буфера не помогает контролировать развитие гастрита. Кишечнорастворимая оболочка повышает цену аспирина, но всё же это менее дорогое средство, чем новые НПВС.

Противопоказания к применению НПВС.

НПВС противопоказаны при индивидуальной непереносимости. Курсовая терапия НПВС противопоказана при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, лейкопении, тяжелом поражении почек, в I триместре беременности. Аспирин противопоказан больным гемофилией и его не рекомендуется принимать беременным, больным БА.
Дифлунизал.

Как и аспирин, оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие, но оказывает очень слабый жаропонижающий эффект. Применяют при боли, остеоартрите, ревматоидном артрите.

Парацетамол.

Проявляет, прежде всего, антипиретическое и анальгетическое действие, противовоспалительной активностью практически не обладает. Не обладает ульцерогенным действием. По анальгетическим и жаропонижающим свойствам эквивалентен аспирину. Эффективен при болях небольшой и средней силы, например, при головных, мышечных, послеродовых. Побочные эффекты парацетамола проявляются при его длительном применении в больших дозах (токсический гепатит, проявляющийся желтухой). Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов возникают при использовании парацетамола у детей младшего возраста (до 1 года) или у людей, имеющих генетическую предрасположенность.

Принимают перорально, пиковая концентрация в крови обычно достигается через 30-60 минут. 325-500 мг 4 раза в день.

Кеторолак.

НПВС средней продолжительности действия, обладает значительными анальгетическими свойствами и в некоторых случаях используется вместо морфина при послеоперационной боли средней степени тяжести, при опухолях, травмах, при родах, почечной колике. F=80-100%. Сходными свойствами обладает лорноксикам.

Показания к применению НПВС.

При воспалении различного генеза;
для снятия болевого синдрома лёгкой или умеренной степени выраженности различного генеза;
для снижения повышенной температуры тела;
АСК для профилактики артериальных тромбозов, сохранение беременности, дисменорея, открытый артериальный проток (индометацин).
профилактика и лечение эпителиальных злокачественных новообразований, атеросклероза и болезни Альцгеймера (селективные ингибиторы ЦОГ-2).

Тактика назначения НПВС.

Выбор препарата из группы НПВС производят с учётом его эффективности и прогнозируемых побочных эффектов. Эффективность НПВС при воспалительном синдроме оценивают в течение 1-2 недель. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают вплоть до полного исчезновения воспалительных явлений. Чувствительность к НПВС, относящимся даже к одной группе, изменяется в широких пределах. например при неэффективности при воспалении и болях в суставах ибупрофена другое производное пропионовой кислоты – напроксен – может обусловить улучшение. При сопутствующем сахарном диабете рационально назначение АСК, вызывающей небольшое снижение уровня глюкозы в крови. Фенилбутазон даёт выраженный лечебный эффект при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бе́хтерева), ревматоидном артрите. В более тяжелых случаях применяют индометацин, относящийся к наиболее эффективным противовоспалительным средствам. Однако при приёме индометацина часто возникают побочные явления (до 50% больных), у 20% обусловливающие необходимость его отмены. Для уменьшения побочных эффектов (тяжёлые головные боли, головокружения, депрессия, нарушения мышления) индометацин назначают на ночь, а днём применяют другие НПВС.

Индекс безопасности НПВС (отношение дозы, вызывающей в эксперименте у 50% пациентов противовоспалительный эффект к дозе, вызывающей у 50% пациентов поражение слизистой ЖКТ) позволяет выделить препараты, при применении которых вероятность ульцерогенного действия низкая: ибупрофен > диклофенак > анальгин > пироксикам > напроксен > фенилбутазон > АСК > индометацин.

Большинство пациентов с воспалительными заболеваниями суставов получают положительный эффект от приёма 4 г аспирина. приблизительно у 15% пациентов аспирин вызывает побочные эффекты. Именно этим пациентам имеет смысл назначить новые НПВС. Выбирая препарат, следует помнить, что стоимость лечения для пациента составляет от 60 до 200 долларов на 2-месячный приём новых препаратов или 10 долларов для генерика аспирина.
В зависимости от морфологических изменений, наступающих в тканях суставов, выделяют артриты, артрозы, артропатии.

Артриты – воспалительные заболевания, характеризующиеся развитием поражения синовиальной оболочки с последующим переходом патологического процесса на суставные поверхности костей и покрывающего их хряща. Клинически это проявляется изменением формы и функции поражённых суставов, их деформацией.

Артрозы – дегенеративные поражения суставов, при которых патологический процесс локализуется в хряще, эпифизах костей, реже в мягких тканях сустава. (эпифиз – суставной конец длинных костей; средняя часть (тело) длинных костей называется диафизом).

Артропатии – поражения суставов, возникающие при неревматических заболеваниях других органов и систем.

Ревматизм – системное воспалительное заболевание соединительной ткани, развивающееся в связи с острой инфекцией (β-гемолитическим стрептококком группы А) с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе. Одним из главных признаков ревматизма является ревматический артрит, который проявляется симметричным поражением крупных суставов (коленных, голеностопных, плечевых, локтевых), быстрым положительным эффектом от терапии салицилатами с полным обратным развитием.

Ревматоидный артрит характеризуется наличием патологического процесса в мелких суставах: пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых; утренней скованностью; стойким болевым синдромом как при движении, так и в покое, с наибольшей интенсивностью во второй половине дня и ночью; деформацией суставов. Ревматоидный артрит – хроническое заболевание невыясненной этиологии, при котором первично поражаются ткани, образующие сустав, причём его течение характеризуется чередованием периодов обострений и ремиссий, достаточно быстрым прогрессированием и многочисленными внесуставными проявлениями. Болезнь у женщин выявляется в 3-5 раз чаще, чем у мужчин, поэтому определенная роль в развитии заболевания придаётся половым гормонам. При ревматоидном артрите определенное значение в повреждении тканей и развитии воспаления выполняют многие метаболиты арахидоновой кислоты.

Анкилозирующий спондилоартрит (spondylos позвонок, arthron сустав) – хроническое системное воспаление, развивающееся преимущественно в суставах позвоночника и приводящее к ограничению его подвижности в результате анкилозирования (анкилоз – неподвижность сустава вследствие патологического сращения суставных поверхностей). Встречается главным образом у лиц мужского пола в возрасте 15-30 лет.

НПВС при остеоартрите, ревматоидном артрите и других артропатиях, понижая интенсивность воспаления, уменьшают и его клинические проявления (боль, отёк тканей, утренняя неподвижность суставов), вызывая состояние кажущейся ремиссии. На самом деле под понятием ремиссия следует понимать не только улучшение субъективного состояния больного, но и прекращение деструкции тканей, образующих сустав, т. е. модификацию течения болезни. НПВС течение артропатий модифицировать не способны. Препараты, способные приостановить прогрессирование болезни и деструкцию тканей определяют как препараты базисной терапии.

Классификация.

Препараты золота.

ауранофин (ауропан)

ауротиомалат натрия (тауредон)

кризанол

противомалярийные препараты (производные 4-аминохинолина)
хлорохин (делагил, хингамин)

гидроксихлорохин (плаквенил)

иммунодепрессанты
азатиоприн (имуран)
метотрексат
циклоспорин
циклофосфамид
пеницилламин (артамин, купренил)

При ревматоидном артрите поражаются не только суставы, что снижает подвижность человека и качество жизни, но и происходят выраженные системные изменения, укорачивающие продолжительность жизни. НПВС являются только симптоматическими средствами: они подавляют воспаление и вызываемую им боль, но не оказывают значительного действия на прогрессирование деструкции кости и хряща. Поэтому за последние годы возрос интерес к препаратам, которые могут остановить, или, по крайней мере, замедлить это прогрессирование. Эффект такой патогенетической терапии обычно появляется не сразу. На это требуется от 1 месяца до года лечения. Чаще всего, решение о назначении этих препаратов принимается после того, когда лечение НПВС в течение нескольких недель или месяцев оказывается безрезультатным. Осторожность, с которой обычно назначаются препараты этой группы объясняется их способностью вызывать тяжёлые побочные эффекты.

Препараты золота.

Применение золота с лечебной целью называется хризотерапия (chrysos – золото, греч.). Ауротиомалат – это водорастворимая соль золота, содержащая 50% элементарного золота. Вводится в/м. Пероральный препарат ауранофин содержит 29% золота. Точный механизм действия не известен. Считается, что золото изменяет морфологию и функции макрофагов человека.

Побочные эффекты.

Нарушения кроветворения, в том числе агранулоцитоз, поражение печени (холестатическая желтуха).

Показания к применению.

Терапия золотом показана при активном ревматоидном артрите пациентам, у которых после 3-4 месячного курса терапии НПВС сохранились признаки активного синовита. Главный недостаток терапии золотом – высокая вероятность прекращения терапии. Курсовая доза тауредона – 1000 мг.

Препараты золота при ревматоидном артрите вызывают ремиссию у 15% больных, в 60-70% случаев значительно уменьшают выраженность основных признаков заболевания, а у 15% больных они оказываются неэффективными. По эффективности и побочным эффектам пеницилламин близок препаратам золота. Иммунодепрессанты применяют при неэффективности препаратов золота, пеницилламина и противомалярийных средств. Терапевтический эффект развивается через 2-3 недели, длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет с коррекцией дозы. Хлорохин и гидроксихлорохин по эффективности близки препаратам золота, но лучше переносятся больными.

Иллюстративный материал – Презентация лекции в слайдах

Контрольные вопросы (обратная связь):

В чем отличие между наркотическими и ненаркотическими анальгетиками?
Перечислите фармакологические эффекты ацетилсалициловой кислоты?
В чем различие ацетилсалициловой кислоты и парацетамола?
Каков механизм жаропонижающего и анальгетического эффектов?
Почему ацетилсалициловая кислота обладает ульцирогенным действием?
Какие эффекты характерны для НПВС?
На какие фазы воспаления действуют НПВС?
С чем связан противовоспалительный эффект нестероидных средств?
Какие осложнения наблюдаются при применении салицилатов?
Какой нестероидный препарат оказывает токсическое влияние на кровь?
Какой противовоспалительный препарат можно применять во время беременности?
Какой препарат из группы НПВС самый мощный по противовоспалительной активности?
В чем отличие стероидных от нестероидных противовоспалительных средств?
Перечислите побочные эффекты, возникающие при длительном применении стероидных противовоспалительных средств?
С какой целью используются средства базисной терапии?

ч. 1

Похожие

Лекция «Противовоспалительные средства» Дисциплина of 2209 «Основы

Карагандинский государственный медицинский университет

Заведующий кафедрой, д.м.н., профессор _____________ С.К.Жаугашева