Бакбардина ольга владимировна синтез, строение и свойства новых полифункциональных
2.3 Синтез, строение и свойства диалкалоид(амино)метилмоно-
сульфидов
В зависимости от условий, алкалоид(амино)метилксантогенаты, как восстановители, могут окисляться с образованием соответствующих моно- или полисульфидов. Установлено, что использование перекиси водорода в качестве окислителя исходных продуктов приводит к образованию моносульфидных соединений (55-58) по следующей схеме:
(55-58)
С целью определения оптимальных условий процесса получения диалкалоид(амино)метилмоносульфидов (55-58) была проведена серия опытов в интервале температур 20÷80оС и концентрации окислителя 10–30%. Установлено, что максимальный выход продукта (48,68%) достигается при температуре 40оС и концентрации окислителя 10%.
Установлено, что при использовании мягкого окислителя йода в водно-спиртовой среде реакция окисления алкалоид(амино)метилксантогенатов натрия проводит к образованию диалкалоид(амино)метилдисульфидов:
Полученные диалкалоид(амино)метилдисульфиды (59-62) нерастворимы в воде, хорошо растворимы во многих органических растворителях.
В ИК спектрах соединений (55-62) валентные колебания C=S – связи проявляются около 1250-1130 см-1, пик при 870-790 см-1 относящейся обычно к колебаниям С-S-связи. Поглощение в области частот 560-540 см-1 можно отнести к колебаниям дисульфидной группы S-S. В спектрах ПМР соединений (55-62) метиленовые протоны пиперидинового и морфолинового фрагментов диалкалоид(амино)метилмоносульфидов (57, 58) проявляются в виде триплетов в области 3,56 м.д. (Н1), 2,55 (Н2) м.д. для (57) и 1,57 м.д. (Н1) и 2,76 м. д. (Н2) для (58). Метиленовые протоны CH2-О-С фрагмента (Н8) соединений (55-62) проявляются в виде синглета в области 4,58-4,64 м.д.
2.4 Синтез и строение S-алкилпроизводных ксантогеновой кислоты
При проведении реакции алкилирования исходных продуктов (42-45) различными органилгалогенидами, в зависимости от электронных и стерических особенностей молекул реагирующих веществ, выходы целевых продуктов составили 45-86%. Схему образования эфиров (63-66) можно представить следующим образом:
R = C2H5(а), C3H7 (б), C3H5 (в)
Установлено, что выходы S-алкилированных продуктов, а также продолжительность реакции зависят от размера радикала в органилгалогениде и его электронодонорных свойств.
В ИК спектрах соединений (63а-66в) имеются группа полос при 1260-1225 см-1, 1150-1060 см-1, характерные для С=S, С-О-C соответственно. В спектре ПМР соединения (63а-66в) в области 4,60 м.д в виде синглета проявляются протоны (Н8) протоны алкалоидного каркаса. Метиленовые протоны (Н9) проявляются в виде дублета в области 3,52 м.д. Метиновый протон (Н11) CH2=CH-группы проявляется в виде сложного мультиплета с центром 5,96 м.д. Метиленовые протоны (Н12) CH2=CH-группы проявляются в виде дублета дублетов в области 5,03-5,12 м.д.
С целью определения реакционной способности алкалоид(амино)-метилксантогенатов натрия (1-4) в реакциях с алкилгалогенидами были проведены квантово-химические расчеты*. Распределение электронных плотностей в сопоставляемых молекулах рассчитано квантовомеханическими методами АМ 1, РМ 3, MNDO/d, MINDO 3 по МОРАС. Учитывая влияние конформаций на реакционную способность для соединений (1 и 2) вычислены вероятности соударения атакующего реагента (алкилгалогенида) с реакционным центром (атомом натрия) и пространственные доступности реакционного центра.
Определена усредненная пространственная доступность реакционного центра относительно атакующего реагента:
Отношение скоростей реакций для сопоставляемых соединений:
В ходе исследования установлено, что наиболее реакционноспособным будет соединение, содержащее пиперидиновый фрагмент, затем морфолиновый, цитизиновый и анабазиновый, в связи с геометрической структурой молекул.
С целью поиска новы биоактивных веществ изучена реакция окисления S-этилового эфира алкалоид(амино)метилксантогеновой кислоты окислителями, как перекись водорода, азотная кислота и перманганат калия в среде ацетона и ледяной уксусной кислоте по следующей схеме:
В ходе реакции установлено, что максимальный выход продуктов достигается в случае окисления S-этилового эфира алкалоид(амино)метил-ксантогеновой кислоты перманганатом калия в среде ацетона.
В ИК спектрах соединений (67-70) имеются группа полос при 1260-1225 см-1, а также 1070-1030 см-1 характерные для С=S и S=O соответственно. В спектрах ПМР соединений (67-70) протоны алкалоидного (аминного) каркаса проявляются в характерных областях спектра. Метиленовые протоны при тиоэфирном атоме серы проявляются в области 2,97 м.д. в виде квартета. Триплет в области 1,05 м.д. отнесен к протонам CH2-CH3.
2.5 Взаимодействие алкалоид(амино)метилксантогенатов
натрия с хлорангидридами карбоновых кислот
В продолжение исследований в области поиска новых БАВ на основе цитизина, анабазина и изучения закономерности “структура – биоактивность”, нами осуществлено взаимодействие хлорангидридов карбоновых кислот с ксантогенатами изучаемых алкалоидов и аминов в среде абсолютного бензола при температуре реакционной смеси 0±5°С.
В ИК спектрах S-алкилированных соединений (71а-74б) имеется интенсивная полоса поглощения в области 1650-1600 см-1, характерная для С=О связи, также имеется пик средней интенсивности при 1265-1200 см-1, отнесенный к С=S-группе.
В спектрах ПМР соединений (71а-74б) протоны ацильных групп смещены в область слабого поля. Интегральные интенсивности соответствуют заданным структурам.
3 Синтез, строение, реакционная способность и биологическая
активность новых производных имидазол-2-тионов
С целью синтеза новых сероорганических гетероциклических производных алкалоидов в качестве исходных субстратов нами были изучены и использованы гетероциклические тиоамиды: 4,5-диметилимидазол-2-тион (75) и его аналоги - имидазол-2-тион (76), бензимидазол-2-тион (77). 4,5-Диметил-имидазол-2-тион (74) был синтезирован нами из 2,3-диаминобутана электрокаталитическим восстановлением диметилглиоксима с использованием скелетного никеля Ренея.
3.1 Реакция S-алкилирования 4,5-диметилимидазол-2-тиона
В спиртовой среде изучена реакция алкилирования 4,5-диметил-имидазол-2-тиона (75). Выходы S-алкилированных производных 4,5-диметил-имидазол-2-тиона составили 58,9-71,0%. Для сравнительного анализа в аналогичных условиях были проведены реакции S-алкилирования двух его структурных аналогов – имидазол-2-тиона и бензимидазол-2-тиона (для сравнительного изучения).
(75) (78-80)
R’= -C2H5 (78); -С3Н7 (79); -СН2-СН=СН2 (80); Х=Br
(81-86)
R’= -C2H5 (81,84); -С3Н7 (82,85); -СН2-СН=СН2 (83,86); Х=Br
Наименьший выход алкилированных продуктов наблюдается в реакции алкилирования бензимидазол-2-тиона (76), что возможно, связано с низким значением дипольного момента молекулы в результате π-сопряжения имидазольного и бензольного ядер (5,67 и 4,14 D соответственно в диоксане). С бромистым этилом (78, 81, 84) и бромистым пропилом (79, 82, 85) выходы продуктов составили 50-59% и 37-39% соответственно, а реакции алкилирования изучаемых имидазол-2-тионов с аллилбромидом протекали легко и с высокими выходами (65-71%).
Изучение реакции конденсации 4,5-диметилимидазол-2-тиона (75) с молекулой монохлоруксусной кислоты проводили в спирте, а также в среде ледяной уксусной кислоты при различных условиях. Установлено, что в спиртовой среде наблюдается образование нескольких новых веществ, а в среде ледяной уксусной кислоты основной продукт реакции по данным ИК- и ПМР-спектров идентифицируется как псевдотиогидантоин (87), образующийся в результате гетероциклизации промежуточного продукта алкилирования. Реакция проводилась в колбе с обратным холодильником при нагревании реакционной смеси до 70-75оС.
(75) (87)
В аналогичных условиях были осуществлены реакции конденсации имидазол-2-тиона (76) и бензимидазол-2-тиона (77) с монохлоруксусной кислотой в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что наибольший выход (76%) псевдотиогидантоинов (87-89) наблюдается при проведении реакции в ледяной уксусной кислоте и в присутствии безводного ацетата натрия.
ИК спектры солей S-алкилизотиомочевин (78-86) сходны и имеют характерные полосы поглощения C=N связи в области 1670-1620 см-1. В ИК-спектрах синтезированных псевдотиогидантионов (87-89) присутствуют полосы поглощения иминной С=N и С=О групп в областях 1690-1640 и 1765-1750 см-1 соответственно. В ПМР-спектрах псевдотиогидантоинов (87-89), снятых в D2O, метиленовые протоны имидазолового цикла резонируют в виде мультиплета в области 3,74-3,78 м.д. Метильные и метиновые протоны соединений (14) и (15) также проявляются в виде сложных пиков в области 1,14-1,20 и 2,70-2,73 м.д. соответственно.
С учетом возможности существования таутомерного равновесия тиоуреидной группы в циклических тиомочевинах можно предположить следующий механизм протекания реакции образования псевдотиогидантоинов:
Следует отметить, наибольший выход псевдотиогидантоина был отмечен при реакции конденсации хлоруксусной кислоты с молекулой бензимидазол-2-тиона (76). Длины связей в конденсированном имидазольном кольце длиннее, чем в свободной имидазольной системе. В отличие от бензимидазол-2-тиона (3) молекулы 4,5-диметилимидазол-2-тиона (75) и имидазол-2-тиона (77) не обладают ароматичностью, поэтому для них таутомерный переход из тионной формы в тиольную более затруднителен.
3.2 Реакции синтеза производных 5- арилиден псевдотиогидан-
тоинов
Взаимодействие имидазол-2-тионов (75-77) с монохлоруксусной кислоты в ледяной уксусной кислотой в аналогичных условиях, но в присутствии ароматических альдегидов в условиях in situ с достаточно хорошими выходами приводит к 5-арилиденпроизводным псевдотиогидантоинов:
(75-77) (80-94)
R’ = C6H5 (80, 85, 90); n-(CH3) 2N-C6H4 (81, 86, 91); о-OH-C6H4 (82, 87, 92);
n-CH3O-C6H4 (83, 88, 93); м-CH3O-n-OH-C6H3 (84, 89, 94)
Проведя анализ проведенных экспериментальных данных можно отметить, что присутствие электронодонорных заместителей в соединениях (81-84, 86-89, 91-94) существенно снижают выход конечных продуктов до 31,0% по сравнению с соединениями (80, 85, 90).
Синтезированные соединения (80-94) представляют собой кристаллические или порошкообразные вещества растворимые при нагревании в полярных растворителях (воде и спирте). Строение синтезированных соединений доказано данными ИК- и ПМР-спектроскопии, состав подтвержден элементным анализом.
3.3 Реакция кислотного гидролиза производных 5-арилиден-
псевдотиогидантоинов
При изучении механизма реакции образования соединений (80-94), обнаружено, что проведение реакции в отсутствии ацетата натрия приводит к протеканию реакции гидролиза 5-арилиденпроизводных (80-94) псевдотиогидантоинов.
(80-94) (95-111)
R’ = -C6H5 (80,85,90),(97,102,107); n-(CH3) 2N-C6H4 (81,86,91), (98,103,108); о-OH-C6H4 (82,86),(99,104,109); n-CH3O-C6H4 (83,88,93),(100,110); м-CH3O-n-OH-C6H3 (84,89,94), (101,106, 111)
Гидролиз 5-арилиденпроизводных псевдотиогидантоинов (80-94) проводили при кипячении в концентрированной соляной кислоте в течение 6-8 часов. На основании анализа данных ИК- и ПМР-спектроскопии установлено, что реакция кислотного гидролиза протекает с разрывом эндоциклической С=N связи в 5-арилиденпроизводных псевдотиогидантоинов с образованием соответствующих хлоргидратов 5-арилиден-3-β-аминотиазолидонов-2,4 (95-111). Синтезированные соединения (95-111) представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде и спирте.
В ИК спектрах соединений (85-94), (95-11) присутствуют полосы поглощения в области 1690-1640 см-1, обусловленные валентными колебаниями С=N группы, также имеется широкая полоса поглощения связи C=O, проявляющаяся в области 1765-1750 см-1.
В ПМР-спектрах соединений (80-94), снятых в D2O, метиленовые протоны имидазольного цикла проявляются в области 3,72-3,78 м.д. в виде мультиплета. Метиновые протоны в соединениях (80-82, 85-101) на основе бутилен-2,3-диамина проявляются в области 2,7-2,76 м.д. также в виде мультиплета. Метильные протоны в (80-94, 97-111) находятся в области 1,17-1,23 м.д. Метиленовые протоны тиазолидинового цикла в (80-84) обнаружены в виде синглета в области 3,6-3,74 м.д. Протоны при атомах азота в соединениях (89-102) выписываются вместе с водяным пиком при 4,60-4,70м.д.
3.4 Взаимодействие 4,5-диметилимидазол-2-тиона с акриловой
кислотой и ее производными
Взаимодействие изучаемого имидазол-2-тиона (75) и его аналогов (76,77) с акриловой кислотой протекало при комнатной температуре с образованием соответствующих имидазол-2-тионпропионовых кислот (112-114) с выходами от 59,0 до 67,4%:
(112-114)
При анализе ПМР-спектра ß-(Ѕ-4,5-диметилимидазол-2-тион) пропионовой кислоты (112), снятого в ДМСО, протон имидазольного цикла обнаружен в области 4,61 м.д. в виде дублета. Сигналы, соответствующие метиновым протонам, в спектре проявляются в области 2,7-2,76 м.д. в виде сложного мультиплета. Метильные протоны в виде дублета дублетов проявляются в области 1,11-1,22 м.д. Метиленовые протоны SCH2 кислотной части проявляются в виде триплетов в области 3,28 м.д и 1,24 м.д.
Изучено взаимодействие циклических тиомочевин (75-77) с рядом эфиров акриловой кислоты. Реакцию синтеза новых эфиров (имидазол-2-тион)пропионовых кислот проводили двумя способами: в спиртовой среде в присутствии триэтиламина (способ А) и в присутствии этилата натрия (способ Б), при этом, триэтиламин и этилат натрия с эфирами акриловой кислоты добавляли одновременно. Как показали результаты анализов, наибольшие выходы продуктов наблюдаются у (115, 118, 121), наименьшие – у (117, 120, 123).
(75-77) (115-123)
R’= –СН3 (115, 118, 121); –С3Н7 (116, 119, 122); –С4Н9 (117, 120, 123)
С целью дальнейшего изучения влияния природы заместителя на изменение биологических свойств производных изучаемых циклических тиомочевин нами исследовано взаимодействие имидазол-2-тионов (75-77) с амидом пропионовой кислоты в среде этилового спирта при температуре 60-70ºС. В результате выполненных синтетических работ были получены соответствующие амиды (имидазол-2-тион) пропионовых кислот (124-126) с выходом 55-73,8%.
(75-77) (124-126)
Для выяснения влияния природы растворителя (спирт) на стабильность тиольной формы в условиях реакции синтеза амидов (имидазол-2-тионов) пропионовых кислот нами были проведены квантово-химические расчеты с применением полуэмпирических (MINDO/3) и неэмпирических (Gaussisn 3-31G) методов.
На основании расчетов следует два вывода: сольватация в целом уменьшает энергию образования; в сольватированной форме энергетически более выгодной становится тиольная форма (-40,2178 ккал/моль, а у сольватированной тионной формы -35,6494 ккал/моль). Соотношение изомеров составляет 0,0398 и 99,9609%, соответственно.
С целью получения новых акрилатных производных имидазол-2-тионов (75-77) нами проведены реакции ацилирования изучаемых циклических тионов хлорангидридом акриловой кислоты в среде абсолютного спирта:
(75-77) (127-129)
Выходы продуктов (127-129) составили 73-85%.
С целью расширения спектра биологических свойств производных изучаемых циклических тиомочевин (75-77) нами осуществлены реакции нуклеофильного присоединения молекул известных алкалоидов цитизина и анабазина по винильной группе S-ацилпроизводных имидазол-2-тионов. Как показали результаты спектроскопических исследований, присоединение молекул алкалоидов и других гетероциклических биогенных аминов – пиперидина и морфолина, происходит по β-углеродному атому винильной группы S-ацилпроизводных изучаемых циклических тиомочевин. Выходы продуктов реакции (130-136) составили 29,4-82,5%.
(127-129) (130-143)
В ИК спектрах соединений (127-143) кроме полос поглощения в области 1690-1640 см-1, которые обусловлены валентными колебаниями С=N группы, имеется также интенсивная полоса амидной группы в области 3500-3430 см-1.
В ПМР-спектре амида ß-(Ѕ-бензимидазол-2-тион)пропионовой кислоты (126) кроме протона имидазольного цикла, обнаруженного в области 4,57 м.д. в виде уширенного синглета, и ароматических протонов бензимидазолового цикла, которые проявляются в виде сложного мультиплета в области 7,15 м.д., имеется триплет протонов S-СН2 группы при 3,13 м.д. и протоны СН2СО группы, резонирующие при 1,18 м.д. также в виде триплета, протоны NH2-группы проявляются в виде синглета в области 2,42 м.д. При анализе ПМР-спектра метилового эфира ß-(Ѕ-4,5-диметилимидазол-2-тион)пропионовой кислоты, снятого в ДМСО, протон имидазольного цикла обнаружен в области 4,65 м.д. в виде дублета. Сигналы, соответствующие метиновым протонам, в спектре проявляются в области 2,7 м.д. в виде сложного мультиплета. Метильные протоны в виде дублета дублетов проявляются в области 1,06-1,22 м.д. Метиленовые протоны SCH2 кислотной части проявляются в виде триплетов в области 3,49 м.д и 1,38 м.д., эфирная метильная группа проявляется в виде синглета при 1,18 м.д.
ч. 1 ч. 2 ч. 3 ч. 4 ч. 5
