Бакбардина ольга владимировна синтез, строение и свойства новых полифункциональных

ч. 1 ч. 2 ... ч. 4 ч. 5


УДК 547.94;547.461.2;547.233 На правах рукописи

БАКБАРДИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА


Синтез, строение и свойства новых

полифункциональных полусинтетических и синтетических

азот- и серосодержащих гетероциклических соединений

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2008

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК»



Научный консультант: лауреат Государственной премии РК,

академик НАН РК, доктор химических наук, профессор



Газалиев А.М.


Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Салькеева Л.К.
доктор химических наук, профессор

Суербаев Х.А.
доктор химических наук, профессор

Бутин Б.М.

Ведущая организация: ДГП «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» РГП «Центр химико-технологических исследований»

Защита состоится «1» июля 2008 года в 1200 часов, на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете им. Е.А.Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28.


С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета им. Е.А.Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28.

Автореферат разослан «__» _____________ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

д.х.н., профессор Амерханова Ш.К.



ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследований. В соответствии со Стратегией индустриально-инновационного развития Республики Казахстан приоритетные направления государственного инновационного развития нацелены на диверсификацию экономики страны и ускоренный ее переход от сырьевой направленности к внедрению наукоемких технологий.

Одним из приоритетных и многообещающих направлений в создании новых лекарственных средств для насыщения отечественного фармацевтического рынка являются методы химической модификации структуры известных природных биоактивных веществ – алкалоидов, промышленное производство которых освоено в Казахстане (ОАО «Химфарм», г. Шымкент). Научные исследования, проводимые в Институте органического синтеза и углехимии РК, раскрывают с каждым годом все новые свойства азот-, серо- и фосфорсодержащих производных алкалоидов, что связано с их высокой фармакологической активностью (гепатопротекторное средство «цитафат», антитрихофитозное – «антилишай», инотропное – «эфифат» и др.) и низкой токсичностью. Новым в этом ряду этапом является исследования взаимодействия алкалоидов с сероорганическими соединениями. При всем многообразии синтетических работ с алкалоидами, до начала настоящей работы практически не были изучены гетероциклические сероорганические производные алкалоидов цитизина и анабазина монотиооксамидного ксантогенатного, тиазолового и тиоамидного строения. Необходимость и целесообразность изучения синтеза и биологических свойств полифункциональных серосодержащих производных алкалоидов цитизина и анабазина и их синтетических аналогов обусловлена богатыми перспективами, которые открывают реализация потенциальных возможностей заложенных в самой структуре этих новых веществ: комбинация карбонильной и тиокарбонильной, тиамидной, имидазоловой и др. фрагментов с биокаркасом природного субстрата. В связи с появлением новых видов заболеваний таких как, СПИД, «атипичная пневмония» и др., возрастают требования к проведению фундаментальных научных исследований по синтезу и разработке новых средств, обладающих высокими лечебными эффектами.

Актуальность проблемы поиска новых антибактериальных лекарственных препаратов отражена в Постановлении Правительства Республики Казахстан №1294 от 24.10.96г., которое направлено на создание собственной фармацевтической промышленности.

Степень разработанности проблемы. Физиологически активные алкалоиды и азот- и серосодержащие гетероциклы до настоящего времени привлекают внимание многочисленных исследователей, что обусловлено их широким применением и синтетическими возможностями. Обширные сведения по модификации и свойствам алкалоидов и их производным в разное время широко освещены в работах Орехова А.П. (1955), Юнусова С.Ю.(1981), Harrison M., Садыкова А.С. (1950), Абдувахабова А.А., Далимова Д.Н. (1980-1996), Журинова М.Ж., Газалиева А.М., Пралиева К.Д. и др. (1990-2007гг.).

Однако, несмотря на очевидный прогресс в этих областях науки фундаментальные исследования по синтезу гетероциклических сероорганических производных алкалоидов цитизина и анабазина монотиооксамидного ксантогенатного, тиазолового и тиоамидного строения, потенциально обладающих антибактериальной, афицидной, фунгицидной и др. видами активности, изучение факторов, обуславливающих реакционную способность и стереохимическую направленность реакций их образования, закономерностей взаимосвязи «структура-биоактивность» является актуальным и во многих аспектах остается малоизученной областью.



Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии МОН РК по темам: «Разработка научных основ модификации продуктов переработки угля (ацетиленовых углеводородов и их производных) с целью создания эффективных БАВ направленного действия» (рег. № 0197 РК 00815), «Создание фундаментальных основ стратегии модификации алкалоидов с целью получения на их основе новых физиологически активных веществ и установления взаимосвязи структура-активность» (рег.№ 0195 РК 00512), «Завершение последних стадий доклинического изучения нового отечественного противогепатитного средства «Цитафат», поиск и целенаправленный синтез его синтетических аналогов» (гос. рег. № 0125 РК 00385).

Цель работы заключается в поиске и разработке целенаправленного синтеза новых природных и синтетических азот- и серосодержащих гетероциклических структур монотиооксамидного, ксантогенатного, тиазолового и тиоамидного строения, в изучении строения, реакционной способности и механизма их образования, установлении условий протекания реакций, а также проведении скрининговых и углубленных исследований биологической активности синтезируемых соединений.

Научная новизна определяется тем, что впервые:

- изучена реакция S-функционализации α-хлорацетамидных производных алкалоидов с образованием соответствующих их монотиооксамидов. На основании анализа полученных экспериментальных данных предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидов.



- изучена реакционная способность монотиооксамидов в реакциях переамидирования различными реагентами – гидроксиламином, гидразин-гидратом, -галогенкетонами, диаминами и др., омыления, разработаны оптимальные пути синтеза S-замещенных потенциально биоактивных тиогидразидов оксаминовых кислот, карбамоиламидоксимов и 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов тиоксаниловых кислот и тиазолов соответственно.

  • разработаны оптимальные условия синтеза алкалоид(амино)-метилксантогеновой кислоты, на основании которой осуществлен целенаправленный синтез различных моно- и полисульфидных соединений. С использованием кондуктометрических и комплексонометрических методов определены сорбционные емкости соединений по отношению к ионам тяжелых металлов;

  • изучены окислительно-восстановительные свойства синтезированных алкалоид(амино)метилксантогенов в реакциях окислительного сочетания с участием аминов различной природы. Установлено, что реакции окислительного сочетания алкалоид(алкил)-ксантогенатов с алкалоидами и циклическими аминами в присутствии мягкого окислителя приводят к образованию различных S-алкилированных продуктов, а использование 10-30% перекиси водорода приводит к образованию моносульфидных соединений; Установлены оптимальные условия протекания реакций в зависимости от температуры, природы и концентрации окислителя;

  • осуществлен синтез новых потенциально биоактивных псевдотиогидантоинов и 5-арилиденпроизводных псевдотиогидантоинов, изучена их реакционная способность в реакции кислотного гидролиза. Показано, что кислотный гидролиз изучаемых соединений протекает с разрывом эндоциклической С=N связи в 5-арилиденпроизводных псевдотиогидантоинов с образованием соответствующих хлоргидратов 5-арилиден-3-β-аминотиа-золидонов-2,4. Показано влияние электронных эффектов различных заместителей в структуре исходных объектов на выходы конечных продуктов;

  • изучены реакции нуклеофильного и электрофильного присоединения изучаемых имидазолин-2-тионов к α,β ненасыщенным соединениям с определением оптимальных условий региоселективного течения химического процесса и получением новых их алкалоидных производных, разработаны пути синтеза изотиурониевых солей S-алкилизотомочевины;

- с помощью квантовохимических расчетов (АМ1, РМ3, MNDO/d, MINDO 3) изучено влияние электронных и пространственных факторов на характер протекания рассмотренных реакций, на основании которых дано теоретическое обоснование механизму образования монотиооксамидных, алкалоид)амино)метилксантогенатных, имидазол-2-тионпропионовых соединений. Состав и строение монотиооксамидов установлены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

Практическая ценность работы состоит в получении новых природных и синтетических азот- и серосодержащих гетероциклических структур монотиооксамидного, ксантогенатного и тиоамидного строения, представляющих интерес как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения взаимосвязи «структура – биоактивность». В результате проведенных исследований осуществлен синтез более 170 новых производных цитизина и анабазина, морфолина, пиперидина, разработаны оптимальные условия синтеза, установлена структура синтезированных соединений (ИК-, ПМР-спектроскопия). Сведения о реакционной способности и механизмах образования новых соединений могут быть применены при проведении поисковых работ по созданию новых лекарственных веществ.

В результате проведенных биоиспытаний синтезированных соединений обнаружены вещества с выраженной афицидной, фунгицидной, гепатопротекторной, антибактериальной и антитрихофитозной активностью.



Разработано новое высокоэффективное антитрихофитозное средство “Амикоскин”- мазь 3%, которое обладает выраженным лечебным действием против трихофитии (III кл. токсичности: LД50 = 55845 мг/кг, LД16 = 315 мг/кг, LД84 = 665 мг/кг). Разработан проект Временной фармакопейной статьи на субстанцию “Амикоскин”- мазь 3%.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на VIIІ научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), международных научно-практических конференциях: «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах», посвященной 60-летию Великой Победы (Караганда, 2005), «Совершенствование взаимосвязи образования и науки в XXI веке и актуальные проблемы повышения качества подготовки высококвалифицированных специалистов» (Шымкент, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа», (Караганда, 2006), «Химия и технология растительных веществ» (Россия, Сыктывкар, 2006), «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Россия, Черноголовка, 2006), «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), молодых ученых «Ломоносов-2006». (Москва, 2006), IV Республиканской научной конференции (Алматы, 2006), V Беремжановском съезде по химии и химической технологии (Алматы, 2007), международной научно-практической конференции «Аманжоловские чтения-2007»(Усть-Каменогорск, 2007), международной Казахстанско-Чешской научной конференции «Современные подходы к защите биологической вариативности в контексте достижения устойчивого развития Республики Казахстан» (Усть-Каменогорск, 2007).

Научные положения, выносимые на защиту:

  • разработка методов синтеза, изучение реакционной способности, уста­новления строения и биологической активности различных поли­функциональных монотиооксамидных, аминометилксантогенатных, имидазол-2-тионпропионовых S-замещенных потенциально биоактивных тиогидразидов оксаминовых кислот, карбамоиламидосимов и 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов тиоксаниловых кислот и тиазолов и др. соединений;

  • результаты изучения механизмов образования соединений с применением современных квантовохимических методов расчета;

  • результаты исследования биологической активности синтезированных новых гетероциклических азот- и серосодержащих производных алкалоидов монотиооксамидного, ксантогенатного, тиазолового и тиоамидного строения.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 68 работ, из них 23 статьи в журналах, входящих в список, рекомендованных ККСОН МОН РК, 37 работ в журналах и в сборниках научных трудов международных и республиканских конференций. Подано 8 заявок на выдачу патентов Республики Казахстан.

Личный вклад автора: выбор направления исследований, участие в эксперименте, обобщении полученных результатов, научных выводов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части и экспериментальных данных, заключения, список использованных источников и приложения. Объем диссертации 264 страниц, в том числе 56 рисунков и 61 таблицы, список использованной литературы включает 203 наименований, к диссертации прилагаются акты биологических испытаний синтезированных веществ.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре обобщены, проанализированы сведения по проблеме поиска, синтезу и свойствам биоактивных веществ среди сероорганических соединений монотиооксамидного, ксантогенатного и имидазолового строения.
1 Синтез, строение, реакционная способность и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур

1.1 Синтез и строение новых монотиооксамидов
Синтез монотиооксамидов на основе алкалоидов цитизина, анабазина, а также морфолина и пиперидина был осуществлен путем взаимодействия их хлорацетамидов (1-4) с элементной серой и аминами в присутствии триэтиламина в среде диметилформамида при комнатной температуре (200С).

Установлено, что выходы монотиооксамидов зависит от стадии образования промежуточных полисульфидионов. В ИК спектрах соединений (5-12) присутствует сильная полоса поглощения в области 1640 см-1, обусловленная валентными колебаниями группы С=О, широкая полоса поглощения в области 1160 см-1, связанная с валентными колебаниями C=S группы.

При анализе ПМР спектра N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамида (6) установлены характерные для анабазинового фрагмента сигналы ароматических протонов пиридинового кольца в области слабых полей 7.18 - 8.48 м.д. Сигналы 6 протонов метиленовой группы в положениях 2,3,4 пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.10 - 2.10 м.д. Метиленовые протоны положения 5 и протон метинной группы в положении 1 этого же цикла присутствуют в спектре при 3.25 и 2.91 м.д. соответственно. Также присутствуют пики 2Н (СН2) в области 3.05 м.д. в виде дублета и пики Н (СН) – в области 2.8 м.д. в виде синглета.

С целью установления пространственного строения молекулы монотиооксамида – N(S)-морфолил-N(O)–пиперединилтиооксамида (8) было осуществлено рентгеноструктурное исследование* его структуры. Общий вид молекулы (8) представлен на рисунке 1.


Рисунок 1 – Простран-ственное строение моле-кулы монотиооксамида –N(S)-мофолил-N(O)-пипе-ридинилтиооксамида (8)

(Рентгеноструктурный анализ проводили совместно с д.х.н., профессором К.М. Турдыбековым)

1.2 Изучение механизма реакции образования монотиооксамидов методами квантовой химии
Нами для компьютерного моделирования реакции образования монотиооксамидов был использован программный квантово-химический пакет Gaussian–2003 в полуэмпирическом приближении РМ3; для визуализации расчетных структур был привлечен графический пакет GaussView 3.09. Процесс образования монотиооксамидов рассматривался через ряд промежуточных структур по следующей схеме:

Расчеты проводились для цикла серы S8, геометрические характеристики которого приведены на рисунке 2. Согласно схемы представлял также интерес оценить влияние аминной компоненты на активацию разрыва серных колец. Квантовохимическое моделирование реакции взаимодействия серы с амином показало возможность раскрытия восьмичленного кольца серы и образования активных заряженных частиц: полисульфиданионов RNH(S)nS- и полисульфидкатионов RNHSН(S)6-nН+.

——————————————

*Данные программы были предоставлены зав.кафедрой физической и аналитической химии КарГУ им. Е.А.Букетова, д.х.н., профессором Масалимовым А.С., расчеты были выполнены совместно с доцентом кафедры физической и аналитической химии КарГУ им Е.А.Букетова, к.х.н. Пустолайкина И.А.









а

б

Рисунок 2 - Геометрические характеристики цикла S8 (а) и комплекса

сера S8-амин (б)


На основании выполненных расчетов нами был предположен четырехстадийный механизм данного процесса:


Проведенные квантово-химические исследования механизма реакции синтеза монотиооксамидов позволили условно разделить реакцию синтеза на два отдельных процесса: расщепление восьмичленной циклической молекулы серы под действием аминной компоненты и тиолирования метиленового фрагмента хлорацетамидов образовавшимися полисульфидионами:

1.3 Изучение реакционной способности монотиооксамидов
Взаимодействием синтезированных N(S)-морфолино-N(O)-R тиоокс-амидов (5-8) с гидразин-гидратом в среде ДМФА синтезировали незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащих фрагменты алкалоидов цитизина, анабазина и гетероциклических аминов – морфолина и пиперидина (см. таблица 1) с выходом 50-74,8%.

Таблица 1 – Данные ПМР-спектров соединений (13-16)






Химический сдвиг, , м.д.


Н1

Н2

Н3

Н4

Н5

Н6

Н7

Н8

Н9

13

6,42д

7,25дд

6,15д

3,22м

2,20м

4,31д

3,45д

2,23уш

4,35уш

14

8,49д

7,11к

7,62д

8,35с

4,34т

2,2м

3,78м

2,24уш

4,31уш

15

3,64т

2,50т

-

-

-

-

-

2,21уш

4,33уш

16

1,56м

2,49т

-

-

-

-

-

2,27уш

4,35уш

ч. 1 ч. 2 ... ч. 4 ч. 5